走進糖尿病的精細分型與診斷
原標題：走進糖尿病的精細分型與診斷
作者：北京協和醫院 肖新華
肖新華教授
近日，美國糖尿病學會（ADA）頒布了《2022年糖尿病診療標準》（以下簡稱《2022年ADA指南》），本文就《2022年ADA指南》中糖尿病的分類與診斷進行解讀。
糖尿病分型
關于糖尿病分型，此次仍然延續既往ADA的分型標準，在《2022年ADA指南》中，糖尿病仍被分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿?。℅DM）4類（表1）。其中除了特殊類型中的單基因糖尿病外，其他類型中的個體之間從臨床表現到對治療的反應、并發癥發生發展以及疾病預后均存在異質性。由于疾病的正確分型對于指導并發癥防治和精準治療非常重要，因此近年來眾多學者對于糖尿病的分型進行了探索。
表1 《2022年ADA指南》糖尿病分型
如在2019年，世界衛生組織（WHO）更新了其在1999年制定的糖尿病分型標準，將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病、混合型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期首次發現的高血糖和未分類糖尿病6大類。其中，1型和2型糖尿病不再細分亞類；混合型糖尿病則包括緩慢進展的免疫介導成人糖尿病和酮癥傾向的2型糖尿病，該分型在于優先考慮臨床診治，對選擇適當治療策略有較好的指導作用。但是《2022年ADA指南》并未認可這一分型，盡管如此，但二者均提出：未來仍需要開展有關β細胞破壞或功能障礙的機制研究，并進一步闡明與不同臨床亞型相關的確切機制，從而優化糖尿病分型，以更好地指導個體化治療。
除此之外，還有近年來廣受關注的“6指標5分類法”，基于6個指標變量即谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、診斷年齡、體質指數（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA 1c ）、β細胞功能及胰島素抵抗，使用聚類分析對新診糖尿病患者進行分類，將糖尿病患者分為五個亞型，同時國內紀立農與周智廣教授等利用“6指標5分類法”在中國人群亦進行了驗證，均得到了和該研究分型一致的結果。另外基于聚類分析的方法，也有學者將2型糖尿病患者分成不同的亞型，以突出2型糖尿病患者個體間的異質性。
相比之下，其中的區別在于，ADA指南或WHO的這種傳統分類方法，通常是有明確的診斷標準或特征性描述，然后通過這些診斷標準或特征性描述去進行人群匹配，將人群分成不同的類。而基于聚類分析的過程則剛好相反，整個人群就像一個“黑箱”，基于給定變量，通過算法，找出人群的共有特征，根據并發癥、結局的不同分布將人群分成不同的類。因此，聚類分析的優勢在于能高效的發現“特定人群”的異質性，從而為人群提供更精準的個體化治療，而ADA指南或WHO分型方法是根據高血糖的病因學或病理生理學特征進行的分型，其臨床和科學價值在于可指導基本診斷與治療策略的選擇。但缺陷在于不能滿足臨床個體化精確控糖及預防并發癥的需求。因此兩種分類方法，不存在孰優孰劣的問題，而是各司其職，各有所長，互為補充。
糖尿病的診斷
關于糖尿病的診斷，可根據血漿葡萄糖標準進行定性診斷，即空腹血糖（FPG）、75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）期間2h血糖值（2hPG）或HbA 1c ，此次《2022年ADA指南》對于診斷切點并無調整，但是為了確保結果的準確及可重復性，《2022年ADA指南》對于OGTT注意事項、HbA 1c 的影響因素、糖尿病篩查人群進行了更新（表2）。
表2 《2022 年 ADA 指南》更新點
糖尿病的診斷標準
糖尿病的診斷標準見表3。通常，FPG、OGTT期間2hPG和HbA 1c 同樣適用于診斷篩查。需要注意的是，這些檢測不一定能在同一個體中均發現糖尿病。2型糖尿病一級預防干預的效果主要在葡萄糖耐量受損（IGT）伴或不伴空腹血糖升高的個體中得到證實，不適用于單獨空腹血糖受損（IFG）的個體或由HbA 1c 標準定義的糖尿病前期患者。
除此之外，FPG和2hPG檢測之間的一致性并不完美，HbA 1c 和血糖檢測之間的一致性也是如此。與FPG和HbA 1c 的切點相比，2hPG能診斷出更多的糖尿病前期和糖尿病患者。在HbA 1c 值和血糖檢測不一致的人群中，FPG和2hPG更準確，此時應考慮由于血紅蛋白變異（如血紅蛋白?。└蓴_糖化血紅蛋白檢測的可能性，可考慮用無干擾的方法或血漿血糖的標準診斷糖尿病。因此當有影響HbA1c與血糖相關性的疾病時，如鐮狀細胞病、妊娠（孕中期和孕晚期）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、艾滋病、血液透析、最近失血或輸血、或促紅細胞生成素治療，應該僅采用血漿血糖標準診斷糖尿病。
表3 糖尿病的診斷標準
鑒別診斷
1型糖尿病與2型糖尿病的鑒別
如何區分新診斷的糖尿病患者是1型糖尿病還是2型糖尿病對醫師來說具有挑戰性，尤其是當患者的癥狀同時指向1型糖尿病和2型糖尿病時，如BMI較低的老年人或BMI較高的年輕人。除此之外，酮癥酸中毒，一度被認為是1型糖尿病的典型癥狀，但也可能發生在易患酮癥的2型糖尿病患者中，另外由于兒童和成人發病具有不同的臨床特征，成人患者的發病不典型，多數不以酮癥起病，可合并肥胖，早期不依賴胰島素治療，胰島功能下降速度緩慢，可能無自身免疫學證據等，這些特點易與2型糖尿病混淆，診斷尤為困難；以及對于部分MODY亦可能被誤診為1型糖尿病。盡管在糖尿病發病時所有年齡組中都有可能出現糖尿病確診分型的困難，但隨著時間的推移，β細胞缺乏患者的診斷分型會變得逐漸清晰。因此在糖尿病患病初期進行分型遇到困難，一時不能確定分型，可先做一個臨時性分型，用于指導治療。然后依據患者對治療的初始反應以及追蹤觀察其臨床表現再重新評估、分型。
目前國內外對于1型糖尿病并沒有統一的診斷標準，診斷1型糖尿病主要根據患者的臨床特征。1型糖尿病具有以下特點：年齡通常小于30歲；“三多一少”癥狀明顯；常以酮癥或酮癥酸中毒起??；非肥胖體型；空腹或餐后的血清C肽濃度明顯降低；出現胰島自身免疫標志物，GADA、胰島細胞抗體（ICA）、胰島細胞抗原2抗體（IA2A）、鋅轉運體8抗體（ZnT8A）等。其中，GADA為測量的主要抗體，如果其為陰性，應隨后進行IA2A和/或ZnT8A檢測。在臨床特征提示為1型糖尿病的患者中，一個或多個胰島自身抗體陽性高度預示著病情快速進展和嚴重的胰島素缺乏，這些患者應被視為患有1型糖尿病，即使他們在診斷時尚不需要胰島素治療。由于在未患有自身免疫性糖尿病的成年人中GADA也可能出現低水平陽性，導致假陽性結果，因此應僅在懷疑患有1型糖尿病的人群中測量GADA。另外缺乏胰島自身抗體并不能排除1型糖尿病，因為大約5%~10%的歐洲白色人種新發1型糖尿病患者的胰島抗體陰性，因此有必要進行進一步檢測。此外，胰島自身抗體可能會隨著時間的推移而逐漸消失。然而對于在35歲以下的患者中，1型糖尿病仍然是最有可能的診斷，尤其是在沒有2型糖尿病或單基因糖尿病臨床特征的情況下。對于35歲以上的人群中，2型糖尿病患者隨著年齡的增長，越有可能伴有胰島自身抗體缺失。糖尿病患者的臨床治療決策非常重要，無論是否具有2型糖尿病的特征或是否存在胰島抗體，如果臨床懷疑為1型糖尿病，患者應接受胰島素治療。然而，在一些患者中，臨床表現提示2型糖尿病，嘗試性進行非胰島素治療更為可取，但要對其進行持續的血糖監測和患者教育，以便在血糖惡化的情況下能夠迅速啟動胰島素治療。
不確定類型糖尿病
對于診斷糖尿病3年以上，如果還不能確定的糖尿病類型，建議進行C肽測定，通常在進食后5h內隨機測量（同時測定葡萄糖）。持續C肽>600pmol/L（非禁食）強烈提示2型糖尿病，C肽在該范圍內的患者通常能夠用其他降糖藥物治療。相比之下，低C肽水平或C肽缺乏可證實1型糖尿病的診斷。
單基因糖尿病
對于出生后6個月內診斷為糖尿病的人群，80%以上患有的是單基因新生兒糖尿病，其中30%~50%的患者具有ATP敏感性鉀（KATP）通道突變，可以采用磺脲類藥物治療。
另外，對于具有以下一個或多個特征的患者，應考慮單基因糖尿病：診斷時年齡小于35歲；診斷時HbA 1c <7.5%；單親患有糖尿病，且具有特定特征（如腎囊腫、部分脂肪營養不良、母系遺傳性耳聾、非肥胖的嚴重胰島素抵抗）。除此之外，對于不具有典型的1型或2型糖尿病特征，且常有連續幾代糖尿病家族史（提示常染色體顯性遺傳模式）的兒童和青年，應進行青年發病型糖尿病的基因檢測。
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