能治糖尿病的胰島素，也能用來害命

作為調節血糖的激素，胰島素在人體里有著不可或缺的作用。一旦缺乏，則會引起血糖過高、糖尿病等癥狀。然而，它在自然界當中，卻可能還是一種“毒藥”。

殺手芋螺（Conus geographus）又叫“地紋芋螺”，是一種毒性很強的貝類生物。在捕獵過程中，它們會釋放胰島素來“餓暈”獵物。科學家最近發現，殺手芋螺的胰島素在改造之后，可以成為效果更好的降血糖藥物。

會釋放胰島素的殺手芋螺 | Youtube：@Cone Snail

獵物之砒霜

芋螺類動物都是嫻熟的捕食者，捕獵過程堪稱兇猛。在捕魚過程中，芋螺常用毒液來麻痹或毒殺獵物。像下圖這樣，有些芋螺會伸出魚叉，將毒液直接扎進獵物的身體里。

將毒液直接扎進魚類的身體里 | 參考資料[2]

殺手芋螺則是另一種策略——它會先張開“血盆大口”，釋放毒液到周邊的水域里，將一群魚麻痹之后，再獵物一口吞下[2]。殺手芋螺的毒液不僅可以殺死魚類，歷史上甚至有人類命喪殺手芋螺的案例。而在殺手芋螺的毒液成分當中，就有胰島素。

殺手芋螺先向周圍釋放毒液 | 參考資料[1]

殺手芋螺的體內會生產兩種胰島素。一種和其它軟體動物體內的胰島素類似，用于調節自身血糖；另一種則與殺手芋螺的獵物——魚類體內的胰島素高度相似，而且只在毒液囊靠近噴射端的地方表達，在毒液中濃度很高，被稱為“毒液胰島素”。

“毒液胰島素”可以降低魚類的血糖。在魚缸里加入這種胰島素之后，斑馬魚的血糖降低了，原本正常的斑馬魚幼魚，游泳時間和游動頻率也都有了明顯的下降。因而，這種“毒液胰島素”很可能是殺手芋螺用來捕獵的——當它們向周遭水里噴射毒液的時候，不僅能用神經類毒素來麻痹獵物，還能用胰島素讓獵物出現低血糖，從而活活餓暈過去[3]。

吞下被餓暈的獵物易如反掌 | University of Utah Health

但人類與魚不同，這種胰島素也能降低人體的血糖嗎？

人類之“蜜糖”？

科學家用小鼠模擬了人類的 1 型糖尿病。糖尿病主要分為 1 型和 2 型兩類，1 型糖尿病患者的身體無法產生足夠的胰島素，2 型糖尿病患者則往往無法對正常濃度的胰島素作出響應。因而，注射胰島素是治療 1 型糖尿病的主要方法。

一瓶胰島素 | Mr Hyde / Czech Wikipedia

研究者給“ 1 型糖尿病小鼠”分別注射了殺手芋螺的“毒液胰島素”或是人類的胰島素。結果發現，這兩種胰島素都可以與胰島素受體緊密結合，激活胰島素的信號通路，從而有效地降低小鼠的血糖。相比于人類的胰島素，這種“毒液胰島素”的有效性有些低，只有濃度比人類胰島素高20倍時，它才能在老鼠身上達到相似的降血糖效果[4]。

但是，這種胰島素卻有可能解決人類胰島素“起效慢”的問題。人類胰島素會自發聚集成 “鉸鏈”的結構，等到需要時，“鉸鏈”必須分開成單獨的個體，才能達到降低血糖的作用——解開“鉸鏈”的過程，使得人類胰島素不能在短時間內迅速發揮作用。而毒液胰島素則不存在“鉸鏈”的結構，一直都以單體的形式存在，因此很有可能起效更快。

既然如此，我們能不能把人類胰島素和毒液胰島素的優點相結合，制造出有效性和實效性都高的胰島素呢？最近，《自然·結構與分子生物學》雜志上刊發了一項研究，來自猶他大學和墨爾本大學和研究者，試圖制造出了這樣一種新型的“迷你胰島素”[1]。

研究者將收集來的芋螺進行分類 | Adam

“迷你胰島素”來自人類胰島素與毒液胰島素的結合。研究者刪除了人類胰島素里會使之形成“鉸鏈”的部分，確保它可以保持迅速起效的單體狀態。他們還發現，給人類胰島素替換上四個毒液胰島素中的氨基酸之后，可以顯著提高人類胰島素片段的降血糖功能。他們在大鼠體內對這種“迷你胰島素”進行了評估，發現它降低血糖的效果和速度都和處方藥賴脯胰島素類似，比天然的人類胰島素起效更快。同時，“迷你胰島素”和人類胰島素一樣，不會在老鼠體內產生額外的抗體反應。

研究者表示，“迷你胰島素”潛力巨大，除了效果好、見效快之外，它還是目前為止所有活性完備的胰島素當中最小的，這讓它合成起來十分容易。在下一代糖尿病的治療方法里，或許會有它的一席之地。

參考文獻

[1] Xiong, X., Menting, J.G., Disotuar, M.M. et al. A structurally minimized yet fully active insulin based on cone-snail venom insulin principles. Nature Structrual Molecular Biolology, 2020.

[2] Olivera, B.M., Conus venom peptides: reflections from the biology of clades and species. Annual Review of Ecology and Systematics, 2002. 33(1): p. 25-47.

[3] Safavi-Hemami, H., et al., Specialized insulin is used for chemical warfare by fish-hunting cone snails. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015. 112(6): p. 1743-1748.

[4] Ahorukomeye, P., et al., Fish-hunting cone snail venoms are a rich source of minimized ligands of the vertebrate insulin receptor. Elife, 2019. 8: p. e41574.

作者：Hazel

編輯：麥麥