國際頂級醫學期刊《自然醫學》同時發表兩篇關于華領醫藥全球首創糖尿病新藥多格列艾汀的III期研究結果的同行評議論文

(醫藥健聞2022年5月13日訊)華領醫藥宣布，國際頂級醫學刊物《自然-醫學》（Nature Medicine）雜志同時在線發表了兩篇公司全球首創糖尿病新藥葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的III期注冊臨床研究結果的同行評議論文。兩篇論文分別詳細展示和描述了多格列艾汀單藥（SEED研究）用于治療新診斷未用藥2型糖尿病患者，以及多格列艾汀聯合二甲雙胍（DAWN研究）用于治療二甲雙胍足量治療失效2型糖尿病患者的臨床療效和安全特征。

葡萄糖激酶激活劑的III期臨床研究成果首次發表在《自然-醫學》雜志，代表中國大型注冊臨床研究成果開始走上國際舞臺。多格列艾汀是全球首次完成2型糖尿病III期注冊臨床研究的GKA類原創新藥，由中國研究者領導開發。兩篇論文也是《自然-醫學》雜志首次發表由中國研究者作為第一作者和通訊作者撰寫的新機制糖尿病首創新藥。兩項研究均表明，在對兩類2型糖尿病患者的治療過程中，通過修復葡萄糖激酶（GK）的傳感器功能缺陷，多格列艾汀能夠持續、有效降低2型糖尿病（T2D）患者的糖化血紅蛋白，顯著降低餐后兩小時血糖，在無低血糖條件下血糖達標率高，具有良好的安全性和耐受性，持續改善β細胞功能和降低胰島素抵抗。

多格列艾汀是華領醫藥歷時10年自主研發的以GK為靶點用于治療2型糖尿病的全球首創口服新藥。GK在維持人體血糖穩態過程中發揮著核心作用，作為葡萄糖傳感器感知人體血糖變化，及時刺激控糖器官分泌胰島素、GLP-1或胰高糖素，有效調控人體血糖水平，將血糖控制在穩態范圍之內（4-6.5 mmol/L的葡萄糖區間）。葡萄糖敏感性受損，主要表現為胰島β細胞的葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）功能受損，餐后血糖升高，血糖波動增大，是T2D的源頭病因。多格列艾汀作用于胰腺、肝臟、腸道等血糖調控器官的葡萄糖激酶，通過修復T2D患者的GK功能，修復人體對血糖水平變化的敏感性，改善胰島素早相分泌和β細胞功能，降低血糖波動，重塑血糖穩態，控制和延緩2型糖尿病的進展，實現糖尿病停藥緩解。華領醫藥已經先后發表了10多篇基礎研究和臨床研究結果方面的論文，不斷闡明"修復傳感、重塑穩態、從源頭治療糖尿病"的科學概念，《自然-醫學》雜志發表的III期研究成果正是對此創新概念的臨床驗證。2021年3月，華領醫藥向國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了多格列艾汀用于治療T2D的新藥上市申請，并于4月獲得受理。目前，多格列艾汀處于審核沖刺階段，華領醫藥正在積極配合NMPA的工作，爭取盡快獲得該藥的新藥上市批準。

《自然-醫學》是《自然》（Nature）旗下專注生物醫學領域的學術期刊，重點關注"展示新穎疾病過程的機理，有直接證據的生理相關的研究結果"的原創論文。近年來開始專注發表大型臨床研究論文，《自然-醫學》的影響因子持續上升，近2年影響因子為53.44，超過《自然》雜志，躋身國際醫學雜志前五位之列，其中包括傳統四大醫學雜志（《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）、《柳葉刀》（Lancet）、《美國醫學會雜志》（JAMA）和《英國醫學期刊》（BMJ）。2009年葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky 在《自然綜述-藥物發現》雜志首次報告葡萄糖激酶激活劑的研發進展，GKA相關的理論研究和藥物研發成果受到國際學術界和臨床醫學界的廣泛重視，多格列艾汀的II期臨床研究結果曾發表在高級醫學期刊《柳葉刀-糖尿病與內分泌》雜志上，引起國際社會普遍關注。從2014年起，華領醫藥及其臨床專家每年都會在世界上最大、最重要的糖尿病會議 -- 美國糖尿病協會（ADA）科學年會展示多格列艾汀的基礎和臨床研究結果，《自然-醫學》編輯正是通過ADA科學年會關注到多格列艾汀的創新性和突破性，并主動向華領醫藥提出約稿。此次發表的兩篇文章分別呈現了多格列艾汀SEED研究和DAWN研究兩項III期臨床研究的結果。

SEED研究（播種研究）為多格列艾汀單藥研究，是在新診斷未用藥的T2D患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊臨床研究，在463名T2D患者中開展。前24周為隨機、雙盲、安慰劑對照治療期，用以評估試驗的主要療效和安全性終點，后28周為多格列艾汀開放治療期，用以持續觀察和評估多格列艾汀的安全性。SEED研究由中華醫學會糖尿病學分會主任委員、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌代謝病醫學中心主任朱大龍教授領銜研究。研究結果表明，多格列艾汀可以有效降低新診斷未用藥T2D患者的血糖，同時具有良好的安全性和耐受性。SEED研究的主要結論包括：

療效顯著并長期持續：

24周糖化血紅蛋白相對基線降低1.07%，顯著優于安慰劑組(p<0.001)

24周糖化血紅蛋白達標率為42.5%，顯著高于安慰劑組(p<0.001)

顯著改善β細胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加3.28

24周餐后2小時血糖值相對安慰劑組明顯降低2.33mmol/L

24周空腹血糖值相對安慰劑組明顯降低0.33mmol/L

52周糖化血紅蛋白仍保持持續穩定

耐受性和安全性良好：

24周內低血糖(<3mmol/L)發生率<1%，無嚴重低血糖事件

52周內低血糖(<3mmol/L)發生率<1%，無嚴重低血糖事件

52周內無藥物相關的嚴重不良事件

DAWN研究（黎明研究）為在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯合二甲雙胍治療的隨機、雙盲、安慰劑對照III期注冊臨床研究，在767例患者中開展。前24周為隨機雙盲、安慰劑對照治療期，用以評估試驗的主要療效和安全性終點；后28周為多格列艾汀開放治療期，用以持續觀察和評估多格列艾汀的安全性。DAWN研究由前中華醫學會糖尿病學分會主任委員、現任亞洲糖尿病學會副主席、中日友好醫院楊文英教授領銜研究。研究結果表明，對于單用二甲雙胍無法有效控制血糖的T2D患者，聯合多格列艾汀可以有效降低血糖，同時具有良好的安全性和耐受性，DAWN研究的主要結論包括：

療效顯著并長期持續：

24周糖化血紅蛋白相對基線降低1.02%，顯著優于安慰劑組(p<0.0001)

24周糖化血紅蛋白達標率44.4%, 顯著高于安慰劑組10.7%(p<0.0001)

顯著改善β細胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加2.43

24周餐后2小時血糖值相對安慰劑組明顯降低2.48mmol/L

24周空腹血糖值相對安慰劑組明顯降低0.38mmol/L

52周糖化血紅蛋白仍保持持續穩定

耐受性和安全性良好：

24周內低血糖（<3mmol/L）發生率<1%，無嚴重低血糖事件

52周內低血糖（<3mmol/L）發生率<1%，無嚴重低血糖事件

52周無藥物相關的嚴重不良事件

SEED研究論文第一作者朱大龍教授表示："多格列艾汀的研究者團隊和華領醫藥的開發團隊始終以患者的臨床需求為中心，堅持嚴謹的科學態度，共同實現了這款全球首創新藥的成功開發。兩項III期臨床研究結果在《自然-醫學》雜志的發表，再次證明了國際學術界對中國新藥開發能力的認可與肯定。作為一個臨床研究者，我感到非常驕傲，也對中國創新藥發展的未來充滿了信心。在臨床試驗中，多格列艾汀展現出了長期穩定的療效和良好的安全性與耐受性，同時，在與SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑等聯合用藥試驗中也顯示出明顯增效作用。我非常期待多格列艾汀能夠早日成為中國的2型糖尿病患者新的治療方案。"

研究論文共同通訊作者、復旦大學附屬中山醫院內分泌科主任李小英教授表示："《自然-醫學》是具有高影響因子的頂級期刊，多格列艾汀的臨床研究設計始終遵循著國際化跨國公司的標準，正是源于所有研究者和開發者的高標準、高質量的態度，才創造出了具有高價值的突破性藥物。對此，我感到非常自豪和激動。2型糖尿病是威脅人類健康的重要疾病，作為臨床醫生，參與到多格列艾汀的臨床研發工作，讓我們有機會重新審視人體葡萄糖穩態的調控機制，從而更好地理解2型糖尿病發生發展的過程與特點。"

DAWN研究論文第一作者楊文英教授表示："我感到非常振奮和快樂。多格列艾汀的II期臨床研究結果曾登上《柳葉刀-糖尿病與內分泌》，III期臨床研究結果又登上《自然-醫學》，這樣的成就完全可以比肩由跨國藥企開發的糖尿病重磅全球首創新藥。這是對中國創新藥的極大肯定，是對華領醫藥和陳力博士10年辛勤耕耘的最大回贈，也是我們作為臨床研究者最值得回憶的一段經歷，有幸遇到這么好的拓荒者，期待多格列艾汀早日上市。"

華領醫藥首席醫學官、藥品開發部高級副總裁、多格列艾汀臨床開發負責人張怡博士表示："SEED和DAWN兩項臨床研究結果在《自然-醫學》上的發表，充分展示了中國臨床研究者的科研能力和華領醫藥作為中國生物醫藥公司的創新研發實力。多格列艾汀III期臨床研究是GKA類藥物在全球范圍首次完成的確證性臨床研究，也是首個以中國臨床團隊為主導，以中國受試者為研究對象完成的全球首創糖尿病新藥臨床研究。非常感謝所有臨床研究者的不懈努力和辛勤付出，未來，華領醫藥有信心攜手各臨床領域的合作伙伴，在2型糖尿病和整個代謝病領域不斷取得新的突破。"

華領醫藥創始人、CEO、首席科學官、兩篇論文的通訊作者陳力博士表示："我們非常高興與Jennifer Sargent 主編合作，將多格列艾汀的臨床研究成果發表在《自然-醫學》雜志上，這說明了國際醫學界對GK機理和GKA藥物的高度關注和重視。1968年，葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授發現了GK在葡萄糖刺激胰島素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是糖尿病基因和葡萄糖傳感器，積極推進葡萄糖激酶激活劑的藥物研發，經歷了眾多藥物研發困難和失敗。50多年后，我非常欣慰地看到，經過10年艱苦卓絕的努力，華領醫藥研發團隊和中國臨床專家攻堅克難，大大提高了對葡萄糖激酶在血糖穩態調控和糖尿病治療中的作用機理的認識，建立了全球領先的糖尿病治療的科學概念，并成功地將其轉化為突破性新藥多格列艾汀的研發成果。近期發布的SEED治療跟進DREAM研究（逐夢研究）結果，進一步闡明多格列艾汀能夠從源頭上治療糖尿病，實現糖尿病無藥緩解的重大科學進展。華領醫藥正在積極配合NMPA的審批工作，希望能夠盡快讓這一創新藥物造福廣大中國2型糖尿病患者。"

SEED研究設計

播種研究是一項在未接受過糖尿病藥物治療的新診斷2型糖尿病患者中展開的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊臨床研究，共納入463位受試者。整個研究歷時53周，包括52周治療和后續1周安全性隨訪，前24周為隨機雙盲、安慰劑對照的療效和安全性研究，受試者以2：1比例入組，隨機接受一天兩次口服75mg多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開放性藥物治療的藥物安全性研究，所有受試者均接受一天兩次口服75mg多格列艾汀進行治療。該研究由中華醫學會糖尿病學分會主任委員、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科代謝病醫學中心主任朱大龍教授領銜，在中國40家臨床中心開展。（臨床研究登記注冊號：NCT）

DAWN研究設計

黎明研究是一項在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯合二甲雙胍治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊臨床研究，共納入767位受試者。在前24周雙盲治療期內，受試者每天服用1500mg二甲雙胍（格華止?）作為基礎治療，并以1:1的比例隨機接受每日兩次75mg多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開放治療期，所有受試者均接受每日兩次75mg多格列艾汀及1500mg二甲雙胍（格華止?）治療。該研究由前中華醫學會糖尿病學分會主任委員、現任亞洲糖尿病學會副主席、中日友好醫院楊文英教授領銜，在中國72家臨床中心進行。（臨床研究登記注冊號：NCT）