熱休克蛋白gp96：腫瘤免疫的“新曙光”

“雖然腫瘤沒有完全清除，但他已經(jīng)帶瘤生存了3年，而且生活能自理。”孟頌東回憶起一名參與臨床試驗(yàn)處于腫瘤進(jìn)展期的肝癌晚期患者，在接受熱休克蛋白gp96治療兩個(gè)月后，腫瘤的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶不僅沒有繼續(xù)生長(zhǎng)，反而縮小，疾病得到了控制。

癌癥一直以來(lái)都是人類最為恐懼和絕望的敵人。如何防御腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)癌癥患者的生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量，是中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”入選者、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所病原微生物與免疫學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員孟頌東的科研日常。

“把腫瘤當(dāng)作和心腦血管疾病一樣的慢性疾病，雖然不能100%治愈，但是可以長(zhǎng)期控制，讓癌癥患者的壽命最大程度地接近健康人，這是腫瘤研究的一個(gè)目標(biāo)。這個(gè)目標(biāo)很大程度上取決于免疫干預(yù)療法。”

孟頌東科研團(tuán)隊(duì)關(guān)于熱休克蛋白gp96的研究，成為腫瘤免疫的“新曙光”。

讓癌癥患者多一份選擇

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，gp96是一種屬于熱休克蛋白家族的蛋白質(zhì)，具有天然結(jié)合胎盤中各種癌胚抗原、祖細(xì)胞抗原的特性，注射后可活化人體特異性T細(xì)胞，殺傷處于快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞，提高機(jī)體抗腫瘤的免疫力。

孟頌東將其形象地比喻為“運(yùn)載系統(tǒng)”——能將抗原更高效地遞送到免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)地去識(shí)別癌細(xì)胞。“如果把這些抗原當(dāng)作士兵，那把士兵和武器運(yùn)送到戰(zhàn)場(chǎng)上，這種運(yùn)載系統(tǒng)極為關(guān)鍵。”

在國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持下，孟頌東的科研團(tuán)隊(duì)在2013年通過動(dòng)物試驗(yàn)和臨床腫瘤樣本檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該療法可有效預(yù)防和治療乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等腫瘤發(fā)生。“如果一個(gè)抗原活化免疫系統(tǒng)的功能是1的話，加上熱休克蛋白gp96作為一個(gè)運(yùn)載系統(tǒng)，可以增加五百倍到八百倍。”

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孟頌東的舅媽屬于癌癥患者中的“幸運(yùn)兒”。在確診肝癌晚期后，她接受了熱休克蛋白gp96治療，如今腫瘤清除已經(jīng)4年多。“如果她明年體檢再?zèng)]有腫瘤的話，那基本就可以認(rèn)為達(dá)到臨床治愈。”孟頌東補(bǔ)充道，“當(dāng)然她屬于效果好的，大部分晚期患者看不到治愈的效果。”但對(duì)于早期的術(shù)后腫瘤患者，熱休克蛋白gp96仍可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)。

同時(shí)，對(duì)于其他由效應(yīng)T細(xì)胞、效應(yīng)B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間失衡造成的自身免疫性疾病，孟頌東的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白gp96本身可誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，增強(qiáng)其抑制功能，在動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)于紅斑狼瘡、肝衰竭、1型糖尿病等有顯著治療效果，初步臨床觀察顯示對(duì)紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病療效明顯。

目前，熱休克蛋白gp96的研究成果已先后在Lancet、Hepatology、PNAS等學(xué)術(shù)雜志發(fā)表。孟頌東的科研團(tuán)隊(duì)正在加快新藥研發(fā)速度，努力在醫(yī)院里開展更多臨床研究，“讓更多癌癥患者多一個(gè)選擇方案。”

“武器庫(kù)”持續(xù)升級(jí)擴(kuò)充

從手術(shù)切除病灶、用化療毒死癌細(xì)胞、放療燒死癌細(xì)胞等傳統(tǒng)治療方式，到如今全球每年數(shù)以千計(jì)的抗癌新藥試驗(yàn)，癌癥治療戰(zhàn)役中雖然沒有“最完美的武器”，但人類從未停止過努力，“武器庫(kù)”持續(xù)升級(jí)擴(kuò)充。

在最近10年里，免疫療法成為攻克癌癥的最新希望。備受關(guān)注的“120萬(wàn)一針抗癌藥”CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）就是一種免疫細(xì)胞療法——通過直接向患者輸入激活的免疫細(xì)胞來(lái)治療癌癥。

孟頌東評(píng)價(jià)，CAR-T的確是一個(gè)劃時(shí)代、革命性的方法。但他同時(shí)分析道：“CAR-T是‘高度個(gè)性化治療’，是一種僅限于自體治療手段，所以患者需要支付相當(dāng)高昂的‘定制化治療’費(fèi)用。”

成本之外，目前CAR-T療法應(yīng)用最多的還是血液腫瘤領(lǐng)域，但血液腫瘤患者在所有癌癥患者中只占到約15%的比例。更高比例的實(shí)體腫瘤，由于缺乏有效靶點(diǎn)、免疫細(xì)胞不易進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部等因素，該應(yīng)用尚處于臨床試驗(yàn)階段。

因此，以熱休克蛋白gp96為代表，通過設(shè)計(jì)細(xì)胞、蛋白藥物或者疫苗的方式來(lái)激活患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞治療癌癥的干預(yù)療法成為免疫療法的又一研究方向。

“熱休克蛋白gp96由于其攜帶多種癌胚抗原信息，適合胰腺癌、肝癌、肺癌、食管癌、腎癌、乳腺癌等十幾種實(shí)體腫瘤的術(shù)后治療。”

同時(shí)，熱休克蛋白是目前唯一的用到臨床上的天然佐劑。孟頌東分析說(shuō)，來(lái)自人體的天然蛋白有其自身優(yōu)勢(shì)。一方面，它的功能更復(fù)雜，效率更高；另一方面，它是人體本身固有的一種佐劑，跟人體的相融性更好，不太可能產(chǎn)生一些預(yù)想不到的毒副作用。

但在熱休克蛋白gp96成為一個(gè)廣譜性疫苗的研究路上，仍面臨難題和挑戰(zhàn)。“最大的問題是時(shí)間。藥物研發(fā)可能需要5年甚至更長(zhǎng)的等待時(shí)間，但是對(duì)于很多患者，他可等不了5年，甚至1年對(duì)他們來(lái)說(shuō)都太長(zhǎng)。”孟頌東說(shuō)。

癌癥預(yù)防重于治療

根據(jù)世衛(wèi)組織2020年的統(tǒng)計(jì)，目前每5個(gè)中國(guó)人就至少有一個(gè)人在75歲以前有患上癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。面對(duì)癌癥，與其晚期的時(shí)候在各種療法帶來(lái)的希望與絕望間受折磨，不如重視預(yù)防。以最常見的肺癌為例，晚期患者的生存率只有16%，早期則超過90%。

“在有條件的情況下，每年做一次體檢是必要的。”孟頌東比喻道，癌癥預(yù)防就跟樓房中的消防設(shè)施一樣，這個(gè)樓也許50年不會(huì)著火，但消防設(shè)施卻是不可少的。“同時(shí)隨著科研發(fā)展，未來(lái)會(huì)有更精準(zhǔn)的癌癥早篩技術(shù)。”

癌癥預(yù)防重于治療，這是癌癥攻克路上眾多科研者們積極努力的方向。對(duì)于免疫干預(yù)療法，孟頌東認(rèn)為，“怎樣讓人體的免疫系統(tǒng)更加精準(zhǔn)地識(shí)別癌細(xì)胞、及時(shí)清除癌細(xì)胞，這個(gè)研究的想象空間非常大，天花板非常高，我們可能需要很多年的研究才能夠到這個(gè)天花板。”

目前孟頌東的科研團(tuán)隊(duì)已經(jīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，接種熱休克蛋白gp96可有效預(yù)防腫瘤。“我們通過小鼠DEN誘導(dǎo)肝癌模型、乳腺癌誘導(dǎo)模型、腸癌模型研究發(fā)現(xiàn)，gp96可幾乎完全阻斷這些腫瘤的發(fā)生，免疫學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)gp96結(jié)合的癌胚抗原和祖細(xì)胞抗原可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤的特異性T細(xì)胞。”

“熱休克蛋白gp96的最終藍(lán)圖是預(yù)防。讓健康人通過免疫干預(yù)，不得癌癥，少得癌癥。”孟頌東說(shuō)。