加速研發、追趕國際 本土流腦疫苗填補空白

我國曾是流行性腦脊髓膜炎（簡稱“流腦”）高發大國，隨著流腦預防疫苗被納入免疫規劃，流腦發病率已大幅降低。全球流腦也處于低流行態勢，報告發病率降至歷史最低水平，局部暴發時有發生處于歷史最低水平，依然是全球流行疾病防控重點。疫苗接種成為預防流腦最重要的手段。因腦膜炎球菌疫苗（以下簡稱為“流腦疫苗”）市場應用前景廣泛，針對流腦疫苗的研發火熱，國內多家疫苗企業開發新型流腦疫苗，市場競爭不斷升級。

與此同時，由于國內不同企業生產的流腦結合疫苗免疫程序不統一，給實際接種工作帶來困擾。今年2月，《中國腦膜炎球菌疫苗預防接種專家共識（2023年版）》（簡稱“2023年版《共識》”）正式發布，更新國內外流腦研究最新進展和流腦疫苗預防接種建議，供疾控和預防接種相關工作人員參考。

流腦高發時期，病死率超過10%

今年2月，中國疾控中心發出提醒，冬春季節既是呼吸道傳染疾病高發時期，也是流腦高發時期，流腦病死率超過10%。流腦預后不良，將嚴重影響生活，20%的流腦患者會留有嚴重的肢體和組織的傷殘，1/3的感染者終生伴有和神經系統損害有關的智力、視力、聽力、運動能力、感知能力等后遺癥。

流腦是由腦膜炎奈瑟菌（又稱腦膜炎球菌）感染引起的急性化膿性腦膜炎，屬于我國40種法定報告傳染病中的乙類傳染病，發病主要人群為兒童和青少年，小于5歲兒童的發病率最高，且年齡越小發病率越高，病死率也越高，尤其要重視對小月齡嬰兒的保護。2019年，全球204個國家和地區疾病負擔研究的系統分析提示，在影響10歲以下兒童殘疾調整壽命年的多種疾病中腦膜炎排名第六位，嚴重影響兒童健康生存質量。

據公共衛生科學數據中心-流行性腦脊髓膜炎數據庫顯示，中國2014年-2018年各年齡段的流腦病死率中，1歲以下流腦患兒病死率高達25.06%，每4個1歲以下的流腦患兒中，就有1例死亡。

腦膜炎球菌可分為A、B、C、X、Y、Z、E、W、L、H、I、K等12個血清群。侵襲性腦膜炎球菌性疾病主要由A、B、C、Y和W等5個血清群引起。

適時接種流腦疫苗，是預防流腦最有效措施之一。中國疾控中心數據顯示，在流腦疫苗廣泛應用前，我國是流腦高發國家，8-10年出現一次較大流行。自1982年原衛生部制定并實施以普遍接種A群流腦多糖疫苗的綜合防治措施以來，我國流腦發病率呈逐年下降趨勢。

首款國產4價流腦結合疫苗上市

按照工藝區分，現有流腦疫苗主要為多糖疫苗和多糖結合疫苗兩大類。截至目前，中國上市的流腦疫苗包括A群流腦多糖疫苗、A群C群流腦多糖疫苗、ACYW群流腦多糖疫苗、A群C群流腦多糖結合疫苗、ACYW群流腦多糖結合疫苗。此外，還有一款聯合疫苗——A群C群腦膜炎球菌（結合）b型流感嗜血桿菌（結合）聯合疫苗（簡稱“AC群結合-Hib聯合疫苗”）。

2007年，A群流腦多糖疫苗和A群C群流腦多糖疫苗被納入國家免疫規劃，對適齡兒童開展接種。疫苗專家陶黎納指出，A群流腦多糖疫苗和A群C群流腦多糖疫苗在大部分國家已基本被淘汰，可以使用更好的疫苗進行替代。

2023年版《共識》對適齡兒童選擇非免疫規劃流腦疫苗的建議是，＜24月齡的兒童，可以選擇AC群結合疫苗、AC群結合-Hib聯合疫苗或ACYW群結合疫苗來替代A群流腦多糖疫苗；≥24月齡兒童，可以選擇AC群結合疫苗、AC群結合-Hib聯合疫苗、ACYW群多糖疫苗和ACYW群結合疫苗替代AC群流腦多糖疫苗。

其中，ACYW135群流腦多糖結合疫苗也被稱之為4價流腦結合疫苗。世界衛生組織的數據顯示，在全球76個將流腦疫苗納入國家免疫規劃的國家中，有68個國家將流腦多糖結合疫苗納入國家免疫規劃。

2021年12月，康希諾自主創新研發的四價流腦結合疫苗曼海欣正式獲國家藥監局批準上市，成為我國首款獲批上市的四價流腦結合疫苗。在此之前，國外共有3款四價流腦結合疫苗獲批上市，分別為賽諾菲巴斯德的Menactra、葛蘭素史克的Menveo和輝瑞的Nimenrix，均未在國內上市。

本土疫苗企業競速研發新型疫苗

4價流腦結合疫苗更因其更廣的菌群覆蓋，在全球40個國家被納入國家免疫規劃，包括中國在內的更多國家受種者可以自費選擇。陶黎納指出，在4價流腦多糖結合疫苗國內上市以前，中國的流腦預防水平與國際主流水平之間相差兩個臺階。曼海欣從最初研發到最終上市，歷時13年之久，讓中國踏上其中一個臺階；另一個臺階是B群流腦疫苗，預計至少還需要5年甚至10年時間。

國際上已經完成流腦疫苗的更新換代，4價流腦結合疫苗和B群流腦疫苗成為主流產品。在新型流腦疫苗的研發上，國內疫苗企業也在加速推進，追趕國際先進水平，縮短差距。

4價流腦結合疫苗的開發上，除康希諾外，國內還有多家企業布局，包括沃森生物、智飛生物、艾美疫苗、康泰生物、蘭州生物制品研究所、康華生物、遼寧成大等。

2022年12月，康泰生物在投資者互動平臺表示，ACYW135群腦膜炎球菌結合疫苗已完成Ⅲ期臨床研究現場工作。今年2月，沃森生物在接受調研時透露，其研發的四價流腦結合疫苗正處于Ⅲ期臨床研究階段，相關臨床工作進展順利。智飛生物3月21日披露的2022年年報顯示，其針對流腦疫苗的研發管線，包括了四價流腦結合疫苗、重組B群流腦疫苗（大腸桿菌）和流腦五聯苗，其中，四價流腦結合疫苗正在進行Ⅲ期臨床試驗。艾美疫苗也在3月17日發布公告披露，其研發的四價流腦結合疫苗正式在云南開展一期單中心、開放性的臨床試驗。遼寧成大的四價流腦結合疫苗也已獲批臨床試驗。

專家建議加大B群流腦疫苗研發

有業內人士分析預測，在2024年以后，隨著多家企業的四價流腦結合疫苗的陸續獲批上市，傳統的四價流腦多糖疫苗會被四價流腦結合疫苗完全替代。

“當引入四價流腦結合疫苗進入國家免疫規劃后，我國其他已上市流腦疫苗可以被淘汰，流腦疫苗市場的‘百團大戰’局面將變為‘一統江湖’。從全球已上市流腦疫苗品種來看，接種四價流腦結合疫苗和B群流腦疫苗，可以實現對流腦最全面的保護。”陶黎納預計，四價流腦結合疫苗最終進入國家免疫規劃，至少還需要10年時間。

B群流腦疫苗的研發上，全球已上市的兩款B群流腦疫苗均未在我國內地上市，分別為輝瑞的Trumenba和葛蘭素史克的Bexsero，國內尚未有國產B群流腦疫苗獲批上市。由于技術更加復雜，研發B群流腦疫苗的企業更少。

智飛生物的重組B群流腦疫苗（大腸桿菌）于2022年12月獲批臨床試驗，是國內首個開啟了臨床試驗的國產B群流腦疫苗。重組B群腦膜炎球菌疫苗采用重組技術，可以預防由B群腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。除此之外，康泰生物在其2019年半年報中曾提及，公司在開發重組B群腦膜炎球菌疫苗，尚處于臨床前研究階段，但此后的業績報告中未再披露新進展。

2023年版《共識》中指出，國際上已廣泛應用多種類型B群腦膜炎球菌疫苗，中國尚無B群腦膜炎球菌疫苗獲批上市，技術儲備不足，建議中國疫苗生產企業加大對流腦疫苗的研發投入，特別是針對中國B群流腦流行特點的基因重組疫苗、四價或五價流腦多糖結合疫苗及多聯疫苗的研發，有效防控當前中國流腦出現的新流行態勢。