不罕見的罕見病 能治療嗎？

罕見病是一種疾病，王先生一家三口從安徽趕到了北京大學(xué)第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱北大醫(yī)院）。在醫(yī)院的多功能廳，和他一家一同趕來的，還有來自全國(guó)各地的幾十個(gè)家庭。是的，他們來到北京的目的只有一個(gè)，為孩子治病。不過這次來北京，他們還參加了第七屆中國(guó)Alport綜合征家長(zhǎng)聯(lián)誼會(huì)。

王先生的孩子是Alport綜合征患者，今年已經(jīng)12歲了。據(jù)王先生介紹，6年前，他無意間發(fā)現(xiàn)自家小孩的小便和常人不同，尿中帶血。得知這一情況，王先生帶著孩子在安徽當(dāng)?shù)剌氜D(zhuǎn)求醫(yī)無果后，來到北大醫(yī)院，找到了北京大學(xué)第一醫(yī)院原副院長(zhǎng)、兒科教授丁潔。

6年來，王先生帶著孩子往返安徽和北京不下20次，孩子的病情也得到了控制。那么，讓王先生一家輾轉(zhuǎn)求醫(yī)的Alport綜合征，到底是一種什么?。?/p>

不罕見的罕見病

Alport綜合征是一種罕見病，又叫遺傳性進(jìn)行性腎炎，臨床特點(diǎn)是血尿、蛋白尿及進(jìn)行性腎衰竭。由于部分患者可合并感音神經(jīng)性耳聾等腎外癥狀，學(xué)界曾經(jīng)將其稱作眼耳腎綜合征。

1875年，英國(guó)醫(yī)生Dickinson首次報(bào)道在一個(gè)家族中三代人患血尿癥。隨后20多年的時(shí)間里，兩位英國(guó)的醫(yī)生分別發(fā)現(xiàn)了血尿家系。直到1927年，南非醫(yī)生Alport在研究同一家族后代時(shí)發(fā)現(xiàn)，除了血尿外，患者還常有聽力障礙，且男性較女性更嚴(yán)重，從而確立本病診斷。

1961年，該病被正式命名為Alport綜合征，以紀(jì)念A(yù)lport醫(yī)生所作出的貢獻(xiàn)。

隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，Alport綜合征的突變基因及遺傳方式已經(jīng)被確定。但由于遺傳方式不同，患者病情的嚴(yán)重程度及出現(xiàn)腎衰竭的年齡都會(huì)有較大差別。

今年是丁潔第7次組織中國(guó)Alport綜合征家長(zhǎng)聯(lián)誼會(huì)。無論是作為一名醫(yī)生，還是全國(guó)政協(xié)委員，丁潔時(shí)刻都在為罕見病發(fā)聲。每每談到Alport綜合征，她總是止不住激動(dòng)之情，更忘不了當(dāng)初來北京找她看病的一個(gè)家庭。

十多年前，一對(duì)夫妻從外地來到北大醫(yī)院，為他們的孩子治病。當(dāng)時(shí)來就診的男孩大概6、7歲，有血尿表現(xiàn)。憑借多年經(jīng)驗(yàn)以及一系列檢查結(jié)果，丁潔做出了診斷—Alport綜合征。

令大家沒有想到的是，這對(duì)夫妻還有一個(gè)20歲出頭的大兒子，也是不明原因血尿，最終發(fā)展為腎衰。為了讓大兒子活下去，父親早已把一個(gè)腎捐給了他。

面對(duì)二兒子很可能也需要換腎才能活下來的現(xiàn)實(shí)，這位父親徹底崩潰了。一位身材健碩的北方大漢，就這樣趴在診室的桌子上大哭不止，嘴里不停的說：“我再也沒有腎能給老二用了！”

多年來，丁潔一直忘不掉這位父親大哭的場(chǎng)景。后來的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，孩子的母親是致病基因攜帶者?！叭绻髢鹤幽軌虮M早確診，二兒子很可能有機(jī)會(huì)避免患病，但現(xiàn)在來不及了。”丁潔感慨的說。

正是這種無奈，一直推動(dòng)著丁潔致力于Alport綜合征的研究。從2012年開始，每年一屆的家長(zhǎng)聯(lián)誼會(huì)，更是雷打不動(dòng)。她希望通過這樣的活動(dòng)，讓越來越多的人關(guān)注Alport綜合征，為改善Alport綜合征患者的預(yù)后從不同角度貢獻(xiàn)自己的力量。

實(shí)際上，Alport綜合征并不是罕見到全世界只有幾百例。雖然至今還沒有基于人口學(xué)的流行病學(xué)資料，但有部分資料顯示，在持續(xù)性血尿患者，尤其是兒童患者中，Alport綜合征較常見，占11%—27%。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)局部地區(qū)的研究數(shù)據(jù)還指出，該病發(fā)病率在1/9000。

因此，有血尿表現(xiàn)的兒童，尤其是有類似家族史的，家長(zhǎng)需要留個(gè)心眼兒。遺憾的是，即便確診Alport綜合征也還沒有根治的方法。早期治療只能依靠改變生活習(xí)慣及藥物治療。一旦發(fā)展為終末期腎病，那就只能接受透析或腎移植。

早期用藥腎臟多“活”10年

盡早確診是Alport綜合征患者延長(zhǎng)生存期的希望，也有利于患者及家族成員得到針對(duì)性的干預(yù)和治療，最大程度幫助患者和家庭減輕痛苦和負(fù)擔(dān)。不過，像王先生一家在當(dāng)?shù)責(zé)o法確診，最終來到北京的家庭不在少數(shù)。“在當(dāng)?shù)匾部戳?，但醫(yī)生不知道是什么原因，最后還是推薦我們到北京來了。”參加今年家長(zhǎng)聯(lián)誼會(huì)的多數(shù)家庭都有這樣的經(jīng)歷。

究其原因，是全國(guó)不同地區(qū)對(duì)罕見病的認(rèn)識(shí)以及診療能力存在差異。“能夠診治罕見病的醫(yī)生比罕見病病人還罕見”是業(yè)內(nèi)共識(shí)。

以戈謝病為例，一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示參與調(diào)查的約130位患者中，約40%的患者平均確診時(shí)間在1-5年，60%曾被誤診過，確診醫(yī)院最多的達(dá)7家以上。

這種確診方式，也極大影響了Alport綜合征的后續(xù)治療，很多孩子硬生生的被拖成了終末期腎病。有研究顯示，疾病早期用藥患者和不用藥患者相比，用藥患者出現(xiàn)尿毒癥的時(shí)間要比不用藥患者出現(xiàn)尿毒癥的時(shí)間晚十余年。

此外，Alport綜合征患者往往伴隨耳部和眼部等器官病變，治療時(shí)需要眼科、耳鼻喉科等多個(gè)學(xué)科共同完成。在一些醫(yī)院，這種科室間的相互配合可能并沒有達(dá)到一定的默契。

好在國(guó)家層面已經(jīng)意識(shí)到了罕見病診療現(xiàn)存的問題。丁潔表示，隨著國(guó)家越來越重視，全國(guó)各地的醫(yī)院都在逐漸認(rèn)識(shí)罕見病，并通過技術(shù)手段不斷提高診療能力。以Alport綜合征為例，在廣泛征求國(guó)內(nèi)相關(guān)兒科專家及部分腎內(nèi)科專家意見的基礎(chǔ)上，《Alport綜合征診斷和治療專家推薦意見》于2018年3月在《中華腎臟病雜志》上發(fā)表，對(duì)進(jìn)一步提高和規(guī)范Alport綜合征的診斷和治療起到一定作用。

除了延長(zhǎng)生存期、提高生存質(zhì)量外，盡早確診也能在一定程度上減輕Alport患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

據(jù)丁潔介紹，Alport綜合征前期主要是藥物治療，包括首選藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和二線藥物血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑等。根據(jù)病情嚴(yán)重程度的不同，兒童患者基本上每年的花費(fèi)大約在1-3萬元左右。與某些罕見病動(dòng)輒每年上百萬的治療費(fèi)用相比，Alport綜合征讓人們還留有一線希望。

而一旦拖延治療，Alport綜合征患者發(fā)展成尿毒癥、腎衰竭，那就只能依靠透析和換腎來維持生命了。

在當(dāng)天的聯(lián)誼會(huì)上，北大醫(yī)院兒科主治醫(yī)師劉曉宇向在座的家長(zhǎng)介紹了腎移植的程序和花費(fèi)情況。搜狐健康了解到，晚期Alport綜合征患者可以進(jìn)行親體腎移植和異體腎移植。前者花費(fèi)大約在13萬左右，后者花費(fèi)30—50萬不等，還不包括后期藥物的費(fèi)用。由于我國(guó)器官捐獻(xiàn)數(shù)量嚴(yán)重不足，想找到合適的腎臟，也是一大難題。

新藥研發(fā)“路漫漫”

找到有效治療Alport綜合征的新藥成為國(guó)內(nèi)外科學(xué)家多年來共同的目標(biāo)。只不過這條尋找新藥的道路卻是既漫長(zhǎng)又困難的?，F(xiàn)如今Alport綜合征的治療目的，仍然是減少蛋白尿，控制疾病進(jìn)展。

連續(xù)幾年，丁潔在Alport患兒家長(zhǎng)聯(lián)誼會(huì)上都會(huì)詳細(xì)的講解新藥研發(fā)的流程和臨床試驗(yàn)的步驟以及藥物研發(fā)的困難、誤區(qū)等。

“講了好幾年，但我還是要講。一是要讓家長(zhǎng)們知道為什么沒有藥能治好孩子的病，二是給孩子和家長(zhǎng)希望，也許未來有那么一天，這個(gè)病真的有藥能治?！倍嵳f。

的確，希望是存在的。據(jù)丁潔介紹，目前已經(jīng)有多種藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括Regulus Therapeutics研發(fā)的藥物RG-012以及Reata Pharmaceuticals研發(fā)的藥物Bardoxolone methyl。

RG-012是一種注射用針劑，已經(jīng)進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)和多次遞增劑量研究。在丁潔等專家的努力下，該藥物已經(jīng)決定在全球范圍進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，未來，部分中國(guó)患者有望入組，甚至獲得終身免費(fèi)用藥的機(jī)會(huì)。

Bardoxolone methyl是一種片劑，起初并不是針對(duì)腎病研發(fā)的，但是卻發(fā)現(xiàn)它在延緩腎病進(jìn)展，推遲腎功能衰竭上有良好的效果，于是開始研究是否對(duì)Alport患者有效。據(jù)了解，該藥已經(jīng)于2017年初開始Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

一些在其他疾病中取得一定進(jìn)展的基因治療和干細(xì)胞治療也被認(rèn)為是未來Alport綜合征的治療措施，但應(yīng)用于臨床尚不成熟。

實(shí)際上，面對(duì)Alport綜合征，我們已經(jīng)取得了成績(jī)。過去，它的病程被認(rèn)為是“不可避免的”；現(xiàn)在，它已經(jīng)是可治療的疾病。還缺少的就是將“總是導(dǎo)致腎衰竭”中的“總是”兩個(gè)字抹掉。

“在Alport綜合征的救治路上，我永不放棄。”丁潔說。