杭州哪里看小胖威利比較好？
鄒朝春
浙大醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
研究方向：兒童內(nèi)分泌代謝和遺傳病學(xué)
中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)
中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)兒童保健分會(huì)委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)常委
中國(guó)婦幼健康協(xié)會(huì)兒童疾病與健康專委會(huì)常委兼總干事
浙江醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)副主委、兒科學(xué)分會(huì)常委、罕見病學(xué)組組長(zhǎng)、內(nèi)分泌學(xué)組副組長(zhǎng)
BMC ocr.Disord.、預(yù)防醫(yī)學(xué)等編委
1. 什么是Prader –Willi綜合征?
Prader–Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，簡(jiǎn)稱PWS)曾稱為隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，俗稱小胖威利或機(jī)器貓病。病人早期以肌張力減低和喂養(yǎng)困難，幼兒期后以肥胖、性發(fā)育不良、智力發(fā)育遲緩為主要臨床特征的遺傳病。國(guó)外報(bào)道該綜合征的發(fā)病率約為1/15 000～1/35 000。
這是一種父親來源15號(hào)染色體長(zhǎng)臂11.2-13(15q11.2-q13)區(qū)帶基因缺失所致罕見遺傳病。正常人15q11.2-q13區(qū)帶大部分基因僅僅父親來源表達(dá)，母親來源不表達(dá)(沉默或失活)。病人由于父親來源15q11.2-q13區(qū)帶缺失，僅留有不表達(dá)的母源，相關(guān)基因就不能表達(dá)發(fā)揮作用，引起一系列表現(xiàn)。PWS按照遺傳變異不同大致可分為3型：(1)缺失型：父源15q11-q13缺失，僅留1份母源15q11-q13，約占70%。依據(jù)近端斷裂點(diǎn)不同，可分為I型缺失(del I)、II型缺失(del II)等;(2)母源單親二倍體(uniparental disomy, UPD)：指病人含有2條母源15號(hào)染色體，而不含父源15號(hào)染色體，約占25%;(3)印跡中心突變：調(diào)控15q11.2-q13區(qū)帶基因失活的印跡中心缺失或表突變等，病人比例<5%。
2. 這個(gè)病最常見或最早會(huì)出現(xiàn)哪些異常?這個(gè)病最常出現(xiàn)什么癥狀和體征?
PWS病兒出生后最常見表現(xiàn)有肌無力(肌張力低下)，由于肌無力繼而出現(xiàn)哭聲弱、吮吸及喂養(yǎng)困難。同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)智力發(fā)育遲緩(智商平均約70分，正常>75分)，特殊面容(雙額徑窄、面頰豐滿、杏仁眼、外眼角上斜、上唇薄、嘴角向下、頜小畸形)，皮膚比較白、頭發(fā)比較黃，唾液粘稠、嘴角可結(jié)痂，隱睪(睪丸在腹腔或腹股溝等地，未降落到陰囊)或陰唇發(fā)育不良。孕期有母親訴胎動(dòng)少，臀位較多，剖宮產(chǎn)率高。
病兒往往1-2歲開始食欲暴增，開始出現(xiàn)肥胖，并成為突出問題，可為致命性，在青春期或青春期前即出現(xiàn)肥胖相關(guān)的謝綜合征，如糖尿病、高血脂、高血壓、冠心病、腦卒中等。身材矮小呈矮胖外觀，小手腳。部分性發(fā)育不良(隱睪、性發(fā)育落后或不發(fā)育)。還常伴睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停、氣道梗阻(打呼嚕)。約1/4-1/3病人會(huì)出現(xiàn)脊柱側(cè)彎。輕/中度神經(jīng)發(fā)育延遲或?qū)W習(xí)障礙，以及行為問題，如易怒、強(qiáng)迫行為、好爭(zhēng)辯、對(duì)抗、程序化行為、語言重復(fù)、偷竊和撒謊;有自損皮膚現(xiàn)象。
3. 有確診的方法嗎?怎么確診?
PWS可以臨床診斷，并有遺傳方法進(jìn)行確診。病人采血進(jìn)行15q11.2-q13區(qū)帶甲基化檢測(cè)(甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，MS-PCR)即可確診;如果結(jié)合染色體芯片(CMA)、熒光原位雜交(FISH)或甲基化特異性的多重連接依賴的探針擴(kuò)增法(MS-MLPA)、基因測(cè)序等方法還可以進(jìn)一步分型。
4. 這個(gè)病能治嗎?怎么治療?
至今沒有治愈PWS的方法。由于PWS病人存在有多方面的問題，需要根據(jù)病人情況而進(jìn)行個(gè)體化治療，需要家長(zhǎng)和社會(huì)多方參與。總的原則包括正確喂養(yǎng)和飲食、矯正發(fā)育行為、提高運(yùn)動(dòng)技巧、提高生存質(zhì)量。
藥物方面，國(guó)內(nèi)外建議早期使用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療以增加身高、控制肥胖。性發(fā)育不良或不發(fā)育可予以性激素替代治療。國(guó)外也有一些控制食欲、改善心理行為的藥物研究，部分已在臨床試驗(yàn)階段。男孩隱睪需要手術(shù)矯正。脊柱側(cè)彎可以支架等矯正，嚴(yán)重者可能需要手術(shù)治療。
5. 得病后患者需要注意什么?
由于不同年齡段患兒臨床表現(xiàn)有所差異、關(guān)注重點(diǎn)不同。新生兒和嬰兒期(1歲內(nèi))主要解決喂養(yǎng)困難問題，早期可采用大孔眼、少量多次的奶瓶喂養(yǎng)以解決營(yíng)養(yǎng)攝入不足，必要時(shí)采用短期鼻飼。1歲后發(fā)育延遲成為主要問題，包括運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育落后，可早期適當(dāng)鍛煉、康復(fù)治療，以改善認(rèn)知、發(fā)育落后及語言問題。2-3歲后注意解決肥胖(攝食)相關(guān)的行為問題、睡眠紊亂問題。嚴(yán)格飲食控制和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，將體重控制在正常范圍。同時(shí)注意一些良好習(xí)慣的培養(yǎng)，矯正行為異常。
6. 這個(gè)病會(huì)影響患者的家人嗎?
PWS病人多為精子、卵子或受精卵形成時(shí)發(fā)生異常，因此PWS病人父母再生育，其子女再發(fā)PWS風(fēng)險(xiǎn)比較低，很少有家庭聚集性。PWS再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與還與其類型有關(guān)，印記基因缺失和母源UPD導(dǎo)致的PWS再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低，一般低于1%。而印跡中心突變和印跡基因點(diǎn)突變導(dǎo)致的PWS再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，達(dá)50%。極少數(shù)父母有染色體易位、生殖細(xì)胞嵌合體，后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也比較高。因此，對(duì)PWS病人家長(zhǎng)有再生育子女愿望的，可進(jìn)一步通過高分辨染色體和FISH等檢查，排除上述情況。
PWS病人部分有生育功能，但由于本身有智力、情感、行為等問題，一般不建議生育。女性PWS病人，與正常人結(jié)婚生育后代，約50%是天使綜合征(Angelman Syndrome);男性PWS病人，與正常人結(jié)婚生育后代，約50%還是PWS。
7. 這個(gè)病對(duì)患者今后生活有什么影響?
PWS嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，智力平均約70分(正常>75分)，影響其接受學(xué)校教育機(jī)會(huì)，社會(huì)參與能力不足，也是導(dǎo)致其較多心理行為問題之一。
目前還少有平均壽命的報(bào)道。嬰幼兒期，喂養(yǎng)困難和肺換氣不足是危害生命的高危因素，呼吸道感染往往較普通人嚴(yán)重且不易控制;5-6歲后(包括成人期)，肥胖和其并發(fā)癥是主要死亡原因。近些年，隨著人們及臨床醫(yī)師對(duì)PWS的認(rèn)識(shí)加深，早期診斷和合理治療已經(jīng)大大減輕喂養(yǎng)困難，且大大降低了肥胖導(dǎo)致的死亡概率，提升了生存治療，延長(zhǎng)了壽命。
8. 為什么會(huì)得這個(gè)病?
PWS病人多為精子、卵子或受精卵形成時(shí)發(fā)生異常，導(dǎo)致父源15q11-q13區(qū)域缺失。然而這部分微缺失導(dǎo)致PWS表型的機(jī)制尚不明了，可能與下丘腦功能紊亂或新陳代謝障礙有關(guān)。該區(qū)段存在僅父源表達(dá)的SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2等印跡基因。SNRPN位于印跡中心區(qū)域，可編碼5種snoRNAs，被認(rèn)為與PWS表型有密切關(guān)系，也是最可靠的診斷位點(diǎn)，可檢出絕大多數(shù)PWS，并可用于產(chǎn)前診斷。
9. 得了這個(gè)病應(yīng)該到醫(yī)院找哪個(gè)科室的醫(yī)生診治?
對(duì)疑似PWS病人，如果還沒有滿月，一般由新生兒科醫(yī)師接診，此后建議首先到內(nèi)分泌(遺傳)科就診。當(dāng)然，由于本病累及喂養(yǎng)、生長(zhǎng)發(fā)育、智力發(fā)育、肥胖、隱睪、睡眠呼吸障礙、脊柱側(cè)彎等多方面問題，或需要康復(fù)治療，需要請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診，共同解決問題。
浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院專門開設(shè)遺傳罕見病名醫(yī)門診和出生缺陷罕見病多學(xué)科聯(lián)合門診(每周四和每月第一周周日上午)，主要就一些診斷不明確、可能由于遺傳物質(zhì)異常導(dǎo)致的遺傳病，尤其是遺傳矮小和性發(fā)育不良、病態(tài)肥胖、先天性脂代謝紊亂(高脂血癥)、面容特殊、多發(fā)畸形兒;通過合適遺傳學(xué)檢查爭(zhēng)取早期診斷、早治療干預(yù)，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，提高生活質(zhì)量，并協(xié)助作遺傳咨詢，做到優(yōu)生優(yōu)育。
每周四開設(shè)的出生缺陷罕見病多學(xué)科聯(lián)合門診(MDT)，實(shí)行預(yù)約制，可協(xié)調(diào)組織全院各學(xué)科專家(如呼吸科、消化科、神經(jīng)科、腎臟科、內(nèi)分泌科、心胸外科、泌尿外科和遺傳學(xué)專家等等)，針對(duì)不同出生缺陷(先天性心臟病、多發(fā)畸形)和其他罕見病進(jìn)行大會(huì)診，免除多個(gè)門診就診的麻煩，盡早明確診斷、制定干預(yù)方案。
